Bases do Tratamento Quimioterápico

Profa Dra Cecília Fernandes Lorea *

O câncer infantil é uma doença rara que corresponde a, aproximadamente, 3% de todos os cânceres, mas é a primeira causa morte por doença em crianças maiores de 1 ano de idade. Pela raridade, atualmente, os tratamentos são desenvolvidos em protocolos de grupos cooperativos internacionais que estudam em conjunto as bases fisiopatológicas de cada neoplasia e desenvolvem esquemas de tratamento utilizando terapia multidroga e multimodal.

A quimioterapia foi introduzida para tratamento da leucemia na infância na década de 40. Desde então o prognóstico das crianças com câncer têm melhorado dramaticamente, aumentando para 78% a taxa de sobrevida global de uma doença que, na era pré quimioterapia era uniformemente fatal. Assim, a terapia multimodal que integra cirurgia, radioterapia e quimioterapia foi incorporada no tratamento das neoplasias infantis. Com a melhora da sobrevida, estudos visando reduzir efeitos colaterais da terapia antineoplásica, utilizando-se mais dos diversos agentes quimioterápicos e reduzindo dose e indicações de radioterapia e diminuindo necessidade de cirurgias mutiladoras com uso pré cirúrgico das drogas.

As drogas anticâncer são usadas na infância nas diversas vias de administração: endovenosa, subcutânea, intramuscular, oral entre outras. As drogas como metotrexate, citarabina e tiotepa podem também ser utilizadas por administração intratecal e desta forma previnem e tratam infiltração neoplásica do sistema nervoso central, diminuindo uso de radioterapia em crânio e neuroeixo em doenças como linfoma e leucemia.

A estratégia de erradicação do câncer é baseada no modelo de sucesso que é a cura das infecções bacterianas. Ela visa explorar as diferenças entre o câncer e as células normais do hospedeiro, e erradicar todas as células cancerígenas do corpo. Este paradigma teve um impacto profundo na descoberta, desenvolvimento e desenho dos tratamentos antineoplásicos.

As primeiras drogas usadas e seus mecanismos de ação foram identificados após a verificação clínica de melhora da doença, portanto a maioria é citotóxica não seletiva e produz toxicidade substancial. Apesar dos avanços na pesquisa básica terem promovido vários “insights” sobre a patogênese do câncer infantil, a maioria das drogas utilizadas possuem mecanismos de ação não seletivos que tem com alvo macromoléculas (ex. DNA) ou rotas metabólicas criticas para proliferação celular, tanto das células malignas como das normais, produzindo um efeito citotóxico severo indesejado.

Mecanismo de ação das diversas drogas antitumor (baseado em figura Pizzo e Popplack, 5^a Edição, 2006)

Para explicitar os mecanismos de ação dos quimioterápicos utilizados separamos eles em grupos. São eles:

·        Agentes alquilantes (ex. Ciclofosfamida, Ifosfamida, Cisplatina): são quimicamente reativos a compostos que lesam o DNA. Através de pontes e ligações cruzadas com as nucleobases, bloqueio da síntese de antimetabólitos ou incorporando bases fraudulentas ao DNA impedem sua duplicação, com consequente parada na proliferação celular.

·        Antimetabólitos (ex. Metotrexate, Mercaptupurina, Citarabina): são análogos estruturais de cofactores vitais ou intermediários das rotas de biosíntese do DNA e do RNA, produzindo um produto defeituoso que causa bloqueio da reprodução celular.

·        Antibióticos antitumor (ex. Doxorrubicina, Belomicina): são produtos naturais que foram originalmente isolados de uma variedade de microorganismos que se ligam avidamente ao DNA por intercalação, entrando no interior da dupla hélice do DNA clivando-a e religando-a, causando, assim, destruição celular.

·        Produtos de plantas (ex. Vincristina, Etoposide, Topotecam): derivados de plantas e suas toxinas com mecanismo de ação complexo que foram parcialmente definidos agindo como inibidores mitóticos ou causando quebras no DNA ou agindo com radiosensibilizador.

·        Outros agentes com mecanismos de ação diversos que agem como drogas antineoplásicas. Temos com exemplo os corticosteróides que devem ser usados com muito cuidado na prática diária, pois podem agir promovendo remissão não duradoura da neoplasia diminuindo, assim, chance de cura por recidiva precoce devido à terapia ineficaz. Outras drogas também foram incorporadas ao tratamento antineoplásico como: Asparaginase (derivado da Escherichia coli ou Erwinia carotovara) usado na leucemia linfóide aguda e linfoma linfoblástico; Retinóides usado na leucemia promielocítica (com objetivo de maturar a célula blástica) e no neuroblastoma alto risco; Mesilato de Imatinibe agente com mecanismo de ação contra células que expressam cromossomo Philadelphia.

Outras medicações com atividade antitumor específicas tem sido desenvolvidas como o Rituximab, droga que age contra as células com marcados de superfície CD20. A maioria ainda não foram liberadas para uso nas crianças por serem de descoberta recente.

*Professora Assistente Universidade Federal de Pelotas