terça-feira, 31 de julho de 2012

Injúria renal aguda


Dra. Denise Marques Mota (nefrologista pediátrica)

Apesar do aumento da taxa de sobrevida de recém-nascidos criticamente doentes, as taxas de mortalidade e morbidades ainda permanecem altas. O componente neonatal é responsável por mais de 60% das mortes no primeiro ano de vida (mortalidade infantil). O primeiro ambiente do neonato é o intrauterino, que deve ser mantido até o termo, seguido pelo ambiente da UTI, que não é adequado ao desenvolvimento glomerular, especialmente nos prematuros que ainda não completaram a nefrogênese (ao redor de 36 semanas se completa).
A injúria renal aguda (IRA) é um distúrbio complexo, com manifestações variadas que vão de uma leve disfunção, muitas vezes não diagnosticada, até  anúria com necessidade de métodos dialíticos. A IRA é uma síndrome clínica onde ocorre diminuição súbita da taxa de filtração glomerular (TFG) por um período de horas a dias, acompanhada de acúmulo de produtos nitrogenados e distúrbios da homeostase. Os critérios diagnósticos ainda não estão definidos em neonatos, mas geralmente utilizamos duas alterações funcionais: creatinina sérica (marcador da TFG) e a oligúria. Ambos aparecem tardiamente, não sendo marcadores de injúria renal e sim de alterações já estabelecidas na função renal. A incidência nas unidades de tratamento intensivo neonatal é ao redor de 8-23%, com alta mortalidade (33-78%) que apresenta correlação com severidade da doença de base. Nos recém-nascidos <1500g o risco é maior (79% dos pacientes com IRA) assim como na asfixia neonatal (30-56%).
O rim neonatal apresenta algumas características que o tornam mais susceptível ao dano, tais como pressão arterial média baixa, fluxo sanguíneo renal baixo e resistência vascular renal alta. O sistema renina angiotensina e as prostaglandinas regulam o fluxo sanguíneo renal e as alterações hemodinâmicas que ocorrem ao nascimento e no período neonatal precoce podem levar a um prejuízo nesta auto regulação.
A etiologia da IRA pode ser dividida em pré-renal (nefropatia vasomotora: 85%), renal (parenquimatosa: 11%) e pós-renal (obstrutiva: 3%). Os fatores de risco mais comuns são hipovolemia, hipotensão arterial, hipertensão arterial, hipoperfusão renal, hipoxemia, drogas, infecções e acidose. Podemos antecipar o risco avaliando dados maternos (hipóxia intrauterina, hipoperfusão por alterações placentárias, hipotensão materna, sangramento materno e parto prolongado) e características dos recém-nascidos (prematuridade, anóxia neonatal, RN de mãe diabética, membrana hialina, septicemia, uso de ventilação mecânica e medicamentos nefrotóxicos (indometacina, aminoglicosídeos, ibuprofeno, furosemida, anfotericina) e doenças do grupo TORCHS).
Não há consenso em relação ao diagnóstico, mas utilizamos uma dosagem de creatinina acima de 1,5mg/dl ou aumentando pelo menos 0,2-0,3mg/dl por dia ou falha em diminuir na primeira semana de vida (RN a termo). A monitorização da creatinina é muito importante em todas as crianças em unidades de terapia intensiva. Deve-se suspeitar de IRA em neonatos com oligúria <0,5ml/kg/hora após o primeiro dia de vida, nos aumentos da creatinina >0,3mg/dia ou a não diminuição após 1 semana de vida. Os prematuros apresentam aumento da creatinina na primeira semana de vida e redução gradual, o que torna o diagnóstico mais tardio.
As alterações laboratoriais são decorrentes da falha do rim em manter a homeostase e se manifestam como aumentos na creatinina, uréia, ácido úrico, potássio, fósforo e cloro (que pode estar diminuído) e diminuição de sódio, cálcio e bicarbonato.
Medidas preventivas em todos os neonatos podem proteger o rim, tais como o rígido controle do balanço hídrico, a utilização prudente e racional de medicações com ajustes dos intervalos de acordo com a função renal, a avaliação da densidade urinária, o controle da pressão arterial, da gasometria e da creatinina. O controle de pressão arterial deve ser realizado na rotina da UTI e devemos usar as tabelas de valores de normalidade de acordo com a idade gestacional e pós-conceptual  para avaliação, diagnóstico e tratamento adequado.
A proteção farmacológica pode ser realizada com teofilina (antagonista da adenosina) que reverte a vasoconstrição causada pela hipoxemia e melhora função renal em RN com membrana hialina na dose de 1mg/kg EV nos primeiros 2 dias de vida e  com 8mg/kg  na primeira hora de vida nos anoxiados.
Após a instalação de IRA o tratamento é voltado para as alterações dos distúrbios hidroeletrolíticos, acidobásicos e da patologia de base. As indicações de diálise são por sobrecarga de volume, hipercalemia (não responsiva às medidas convencionais), acidose metabólica severa, hiperfosfatemia/hipocalcemia, necessidade de nutrição e drogas e falha do tratamento conservador. Uma ecografia renal e de vias urinárias deve ser realizada sempre para avaliação de malformações renais e de trato urinário que podem ser as causadoras do quadro de IRA.
O acompanhamento deve ser realizado após alta hospitalar durante o primeiro ano de vida pelo risco de deterioração renal, sendo que ao redor de 40% podem permanecer com disfunção residual.
A prevenção da prematuridade e o atendimento adequado na sala de parto diminui a mortalidade infantil e previne uma parcela significativa de IRA.

quarta-feira, 25 de julho de 2012

Asma na criança

Paulo Márcio Pitrez*

A asma é a doença crônica mais comum na criança, caracterizando-se por sintomas e exacerbações frequentes, consultas médicas em emergência, limitações aos exercícios, sintomas noturnos, perdas escolares, podendo comprometer o aspecto emocional da criança, e oferecendo importante dano à qualidade de vida. O manejo inadequado da doença gera gastos substanciais para a sociedade e órgãos públicos. No Brasil, estima-se que 15% das crianças em idade escolar são portadoras da doença (aproximadamente 7 milhões de crianças). Em todas as faixas etárias, morrem 6 pacientes por dia de asma no país. Estes números demonstram o tremendo impacto desta doença no país.

O pediatra deve, de forma personalizada, realizar o diagnóstico correto (excluindo outras doenças) e escolher o melhor tratamento profilático, frente ao espectro de gravidade, dominando totalmente a orientação quanto as técnicas de inaloterapia e o controle da adesão ao tratamento. Deve ser sempre priorizada a prevenção das “crises” e dos sintomas. A asma moderada-grave ocupa a porção dos casos que mais demanda atendimento médico e custos. Segundo as principais diretrizes internacionais para o manejo da asma, o corticóide inalatório (CI), o anti-leucotrieno e o beta-2 agonista de longa ação (LABA) são os fármacos mais eficazes para controle da asma moderada-grave. Com este arsenal terapêutico, é possível atingir o controle da doença na grande maioria dos casos (>90% dos pacientes). O testes terapêuticos são a base do manejo medicamentoso. O uso de CI em doses baixas a moderadas, do anti-leucotrieno (Montelucaste), ou a associação dos dois deve ser a linha de frente da prescrição da asma leve a moderada em crianças pelo pediatra. O LABA e outras terapias devem ser reservadas mais para o ambiente do especialista. Nas exacerbações, o beta-2 agonistas de curta ação deve ser sempre utilizado, restringindo o corticóide oral para os casos de maior gravidade. A melhor forma de administrar medicação inalatória é através de spray com espaçador ou inaladores de pó seco.

É interessante destacar que, mais do qualquer resultado de exame (ex: função pulmonar), a avaliação do controle da doença e da qualidade de vida da criança são as ferramentas mais importantes para o sucesso do tratamento. Esta avaliação é bastante focada em detalhada anamnese a cada consulta de avaliação, com ênfase no controle da doença, atividades diárias, lazer, aspectos emocionais, familiares e escolares. Medidas de controle ambiental (higiene básica do domicílio e prevenção do tabagismo ativo e passivo) são importantes. Também central no atendimento deste tipo de paciente, a educação sobre a doença é peça fundamental no manejo, orientando sobre a eficácia e segurança das terapias prescritas e derrubando mitos sobre asma, estes tão enraizados na população. Por fim, e não menos importante, é desafio do pediatra e de suas sociedades representativas também lutarem como classe para que o tratamento medicamentoso da asma seja oferecido universalmente às populações carentes no Brasil pelos gestores públicos em saúde e para que contínuas campanhas de educação façam com que a população torne-se cada vez mais familiarizada com esta doença tão prevalente e prejudicial às crianças.

* Professor da Faculdade de Medicina da PUCRS, Diretor do Instituto de Pesquisas Biomédicas da PUCRS e Pneumologista Pediátrico do Hospital São Lucas da PUCRS.

terça-feira, 24 de julho de 2012

Anti-inflamatórios não-esteróides e nefrotoxicidade

Viviane de Barros Bittencourt
Nefrologia Pediátrica – Hospital da Criança Santo Antônio

Os antiinflamatórios não-esteroides (AINES) são um grupo variado de fármacos com propriedades analgésicas, antitérmicas e antiinflamatórias. Sua ação farmacológica se dá através do bloqueio da enzima ciclooxigenase, levando a redução da síntese de prostaglandinas. Fazem parte deste grupo medicamentos muito conhecidos, em parte por alguns já estarem disponíveis no mercado há muito tempo, por serem de venda livre e pela ampla variedade de situações em que são utilizados.

A maioria dos pacientes toleram os AINES sem maiores problemas, no entanto, efeitos colataterais não são raros, sendo os gastrointestinais os mais frequentes, podendo levar a úlceras e sangramento digestivo. Outras potenciais complicações envolvem aumento de sangramento, broncoespasmo, alergia, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade, precipitação de isquemia miocárdica.

Os AINES podem causar lesão renal de duas formas distintas: através de fatores hemodinâmicos e por nefrite intersticial aguda. A primeira forma está diretamente relacionada à redução na síntese de prostaglandinas. Embora as prostaglandinas renais sejam primariamente vasodilatadoras, elas não desempenham papel importante na regulação da hemodinâmica renal em indivíduos normais, uma vez que sua síntese basal é pequena. Em contraste, a liberação destas substâncias é aumentada na presença de doença glomerular, insuficiência renal, hipercalcemia e em estados de depleção de volume efetivo (insuficiência cardíaca, cirrose ou hipovolemia por perdas renais ou gastrointestinais). Nestas situações, as prostaglandinas agem para preservar o fluxo sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular, através do relaxamento da resistência pré-glomerular. A inibição da síntese de prostaglandinas nestes pacientes pode levar a isquemia renal reversível e insuficiência renal aguda, que pode ocorrer com qualquer AINE, mesmo com os seletivos mais modernos.

O risco de insuficiência renal está aumentado em situações em que há estimulação do sistema renina-angiotensina, tal como acontece na depleção de volume, bem como em pacientes com doença renal prévia, ou em uso de diuréticos e ciclosporina. Os AINES aumentam muito o risco renal quando usados em conjunto com ciclosporina ou tacrolimo, imunossupressores utilizados em doenças reumatológicas, renais e transplantes. Igualmente o uso concomitante com beta-bloqueadores e inibidores da enzima de conversão da angiotensina podem aumentar o risco de complicações renais

O uso de ibuprofeno ou indometacina em recém-nascidos prematuros, para fechamento de ducto arterial, pode também desencadear insuficiência renal. São pacientes de alto risco, pela instabilidade hemodinâmica, imaturidade renal, uso concomitante de outras drogas nefrotóxicas e estado hipovolêmico potencial, necessário para manejo do ducto. Há redução na filtração glomerular dos recém-nascidos prematuros durante o uso de ibuprofeno e esta situação pode manter-se até por um mês após o uso

A indicação médica de uso contínuo prolongado de AINES em pediatria felizmente não é frequente. Restringe-se principalmente a casos reumatólogicos. No entanto, nos últimos anos, temos acompanhado com preocupação o uso crescente, e muitas vezes indiscriminado, de ibuprofeno como antitérmico e analgésico. Observa-se que esta medicação passou a ser usada como primeira escolha de antitérmico por muitos profissionais, algumas vezes prescrita de forma fixa, sem intercalar com outro antitérmico. É pouco freqüente a preocupação em identificar pacientes de risco para nefrotoxicidade. Com a popularização tornou-se também freqüente o uso sem prescrição, abusivo, em caráter doméstico.

Já detectamos a prescrição e/ou uso pessoal inadequado de ibuprofeno em pacientes desidratados, com síndrome nefrótica descompensada, em episódios de pielonefrite, em crianças com insuficiência renal prévia e até mesmo em transplantados renais. Em vários destes casos foi possível detectar aumento da creatinina, provavelmente relacionado ao uso do antiinflamatório. Muitos outros devem passar despercebidos, uma vez que a medida de creatinina não é hábito em situações agudas. Tivemos a oportunidade de acompanhar 2 casos de crianças que desenvolveram insuficiência renal aguda oligoanúrica prolongada após uso de ibuprofeno em situação de desidratação e precisaram ser dialisadas.

Considerando o exposto, propomos uma análise mais cuidadosa dos riscos envolvidos no uso de antiinflamatórios não-esteróides, hoje largamente utilizados em amigdalites, processos ósteo-musculares, como antitérmicos e analgésicos em situações diversas. A identificação daquelas crianças mais suscetíveis de desenvolverem toxicidade renal pode evitar casos de insuficiência renal. Em especial, deve-se pesar muito o uso, ou preferentemente evitar o emprego, de AINES, inclusive como antitérmicos e analgésicos, em:

• Situações de hipovolemia detectável ou potencial: diarréia, vômitos, desidratação de causas diversas
• Insuficiência cardíaca
• Uso de beta-bloqueadores e inibidores da ECA
• Uso de ciclosporina e tacrolimo
• Transplantes
• Doença renal pré-existente, com ou sem insuficiência renal
• Uso de diuréticos, pelo risco de depleção de volume
• Recém-nascidos com creatinina aumentada, ou outros riscos renais associados
• Crianças com infecção urinária ainda não-investigada (podem ter alteração renal pré-existente)


No caso de ser absolutamente necessário o uso nas situações acima, recomenda-se a dosagem prévia de creatinina e a a monitorização da função renal durante o período de uso.

quinta-feira, 19 de julho de 2012

Hipotireoidismo congênito (HC)

Artigo gentilmente cedido pelos Dr. Eurico Camargo Neto e Dra. Fabiana Amorin do CTN Diagnósticos.


CONCEITO: É um distúrbio causado pela produção deficiente de hormônios da tireóide, geralmente devido a um defeito na formação da glândula, glândula em posição ectópica ou defeito bioquímico na produção da tireoglobulina, molécula essencial na síntese dos hormônios tireoideos. Todas essas alterações podem levar à deficiência mental e ao retardo de crescimento. 

IDADE DE APARECIMENTO DOS SINTOMAS: A criança nasce com aspecto normal pois, durante a gestação, a passagem de hormônios tireoideos maternos pela placenta permite um desenvolvimento normal no período fetal. Apenas cerca de 5% dos recém-nascidos com hipotireoidismo congênito apresentam sintomas antes do primeiro mês de vida. 

SINTOMAS CLÍNICOS: Os sinais mais comuns são a hérnia umbilical, a face grosseira e a pele seca. São também sugestivos de hipotireoidismo congênito edema facial, macroglossia, suturas interparietais abertas (devido ao retardo na maturação óssea), icterícia, choro rouco, 'cutis marmorata', hipotonia muscular e pescoço curto. Na maioria dos casos, a mãe percebe mais tardiamente os movimentos uterinos, e os recém-nascidos freqüentemente têm peso mais elevado. 

ETIOLOGIA: A maioria dos casos de hipotireoidismo congênito decorre de um defeito sem origem genética na formação da glândula tireóide, que não apresenta a estrutura adequada para produzir quantidades adequadas de hormônio. Em uma pequena percentagem dos casos, o HC decorre de um defeito genético na síntese do hormônio da tireóide. No hipotireoidismo primário, um defeito na própria glândula tireóide a torna incapaz de produzir os hormônios, mesmo com estímulo da tireotropina (TSH) produzida pela hipófise e com função de estimular a tireóide a produzir os seus hormônios (T4 e T3). Neste caso, os níveis de T4 encontram-se diminuídos e os de TSH aumentados. No hipotireoidismo secundário e terciário, a doença tem origem na falta de estímulo hipofisário (ausência na produção de TSH) ou hipotalâmico (ausência na produção do TRH - hormônio estimulante da síntese de TSH pela hipófise), respectivamente. 

PATOGÊNESE: A insuficiência da atividade hormonal da tireóide leva a uma diminuição do metabolismo energético dos tecidos, com importantes conseqüências sobre o desenvolvimento ósseo e neuro-motor. A atividade normal da tireóide é imprescindível para a diferenciação do tecido nervoso, que ocorre desde o nascimento até os primeiros anos de vida. 

DIAGNÓSTICO: Através da dosagem de TSH e/ou T4, na triagem neonatal em sangue colhido em papel filtro, seguido de confirmação em amostra de soro. 

FREQUÊNCIA CTN: 1/3.256 

PREVENÇÃO: O diagnóstico neonatal seguido de tratamento precoce previne o desenvolvimento da doença. 

DETECÇÃO DE PORTADORES E DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL: Na maioria dos casos a doença não é de causa genética, dificultando a detecção de portadores. As gestações com maior risco estão associadas a casos nos quais haja antecedentes familiares da doença. Gestantes com baixos níveis séricos de hormônios tireoideos podem ter filhos com déficits no desenvolvimento neuropsicomotor e diminuição do QI.

TRATAMENTO: Deve ser iniciado tão logo o diagnóstico seja confirmado e é bastante simples, consistindo na administração oral de T4 em quantidades adequadas às necessidades do paciente. 

PROGNÓSTICO: O tratamento correto, iniciado precocemente e adequadamente controlado, permite um desenvolvimento físico e mental normal dos pacientes afetados pelo hipotireoidismo congênito, evitando os problemas decorrentes da doença. 

REFERÊNCIAS:
1. American Academy of Pediatrics. Newborn Screening for Congenital Hypothyroidism: Recommended Guidelines. Pediatrics; 91(6):1203-1209, 1993.
2. Frías, E. C.; Lozano, G. B.; Blanc, F. R. Hipotiroidismo congénito. In: Tratado de Endocrinología Pediátrica. 2a ed. Diaz de Santos, Madrid. 535-551. 1997.
3. Vassart, G.; Dumont, J. E.; Refetoff, S. Thyroid Disordens. In: Scriver, C. R.; Beaudet, A .L.; Sly, W .S.; Vale, D. eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, McGraw Hill, New York, 7th ed., 1995.

quarta-feira, 18 de julho de 2012

Deficiência da glicose-6-fosfato desidrogenase (G-6-PD)


Artigo gentilmente cedido pelos Dr. Eurico Camargo Neto e Dra. Fabiana Amorin do CTN Diagnósticos.

ATENÇÃO: Lista de Medicamentos que devem ser evitados em pacientes com Deficiência de G-6-PD
Lista dos medicamentos que podem ser utilizados cuidadosamente em dose normal em pacientes com Deficiência de G-6-PD 

CONCEITO: É um erro inato do metabolismo que interfere nos processos de manutenção da estabilidade dos eritrócitos. A deficiência desta enzima favorece a ruptura da membrana dos glóbulos vermelhos (hemácias ou eritrócitos), levando à anemia hemolítica. 

IDADE DE APARECIMENTO DOS SINTOMAS: Os pacientes com deficiência de G-6-PD podem apresentar sintomas a partir dos primeiros dias de vida ou mais tardiamente, desde que sejam expostos a alguns tipos de alimentos ou medicamentos. Muitos pacientes podem permanecer assintomáticos por muitos anos. 

SINTOMAS CLÍNICOS: Estes pacientes podem apresentar icterícia neonatal ou anemia hemolítica devido à incapacidade de regenerarem o NADPH, um cofator importante nos processos biológicos oxidativos. A anemia pode vir a se manifestar mais agudamente quando da ingestão do feijão de fava (daí a doença ser conhecida também como "favismo"), da ocorrência de infecções ou do uso de medicamentos como antimaláricos, antibióticos, analgésicos, antipiréticos, sulfonas e sulfonamidas. 

COMPLICAÇÕES: Em alguns pacientes, a íctericia neonatal é severa o suficiente para levar a seqüelas neurológicas ou a risco de óbito. Alguns pacientes podem apresentar insuficiência renal aguda ou anemia hemolítica crônica. 

ETIOLOGIA: Este é um distúrbio genético de herança ligada ao cromossomo X, bastante heterogêneo, existindo mais de 400 mutações já descritas. Manifestações clínicas em mulheres não são incomuns. 

PATOGÊNESE: A G-6-PD catalisa o primeiro passo no ciclo das hexoses, e produz NADPH, que é essencial em várias rotas metabólicas, assim como na hemácia, para a estabilidade da catalase e preservação e regeneração da forma reduzida do glutatião. Como a catalase e o glutatião são essenciais para a detoxificação do peróxido de hidrogênio, a defesa da célula contra este agente depende quase que totalmente da G-6-PD. Este processo é especialmente importante nos eritrócitos, células muito sensíveis ao dano oxidativo. 

DIAGNÓSTICO: A doença pode ser identificada pela medida da atividade da enzima G-6-PD, por diferentes métodos bioquímicos. 

FREQUÊNCIA CTN: 1/71 (1,41%) 

PREVENÇÃO: O diagnóstico precoce (através de triagem neonatal) e o tratamento adequado podem evitar o aparecimento de seqüelas ou o risco de óbito. Da mesma forma, após realizado o diagnóstico pode-se evitar o uso das drogas previamente conhecidas como hemolíticas. 

DETECÇÃO DE PORTADORES: A detecção de portadores não é fácil, pois nas mulheres heterozigotas (que apresentam um gene normal e um gene alterado) encontramos grande variabilidade na atividade enzimática. 

DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL: Pode ser realizado pela avaliação da atividade de G-6-PD no sangue fetal colhido por cordocentese, ou por processos de análise do DNA, ainda pouco acessíveis. 

TRATAMENTO: O tratamento para a icterícia neonatal e para a anemia hemolítica permitem o controle das crises agudas. As medidas recomendadas buscam assegurar quantidade suficiente de oxigênio para os tecidos e para os glóbulos vermelhos. Crianças com icterícia neonatal prolongada devem ser submetidas à fototerapia. Em episódios de anemia, os pacientes podem necessitar de tratamento com oxigênio ou, em casos mais severos, transfusão sangüínea. 

PROGNÓSTICO: Quando seguidas as medidas recomendadas, o tratamento é eficiente, previne as manifestações clínicas da doença e proporciona um bom prognóstico. 

OBSERVAÇÕES: A deficiência de G-6-PD confere uma resistência variável contra o agente causador da malária (Plasmodium falciparum), especialmente nas mulheres heterozigotas. 

LISTA DOS MEDICAMENTOS QUE DEVEM SER EVITADOS EM PACIENTES COM DEFICIÊNCIA DE G-6-PD

ANALGÉSICOS/ ANTIPIRÉTICOS
Acetanilida
Ácido para-aminosalicílico
Metamizol
Acetaminofeno
Actazolin
Paracetamol
Acetofenatidina
Antipirina
Piramidona
Ácido Acetilsalicílico
Fenacetina
Probenecida
ANTIMALÁRICOS
Cloroquina
Pentaquina
Quinacrina
Hidroxicloroquina
Pirimetamina
Quinina
Pamaquina
Primaquina
Quinocida
DROGAS CARDIOVASCULARES
Procainamida
Quinidina

SULFONAS/SULFONAMIDAS
Dapsona
Sulfadiazina
Sulfapiridina
Diamino-difenilsulfona
Sulfametoxazol
Sulfasalazina
Salicilazosulfanilamida
Sulfametoxipiridazina
Sulfazoguanidina
Sulfacetamida
Sulfametoxipirimidina
Sulfisoxazole
Sulfacetin
Sulfanilamida
2-amino-5-sulfanilteiazol
CITOTÓXICOS E BACTERICIDAS
Acetilfenilhidrazina
Estreptomicina
Nitrofurantoína
Ácido Nalidíxico
Furaltadona
Nitrofurazona
Ácido para-aminobenzóico
Furazolidona
Niridazole
Cinoxacino
Furmetonol
Norfloxacino
Ciprofloxacino
Isoniazida
Ofloxacino
Cloranfenicol
Neoarsfenamina
Trimetoprima
Co-trimoxazol
Nifuroxasida

ANTI-HISTAMÍNICOS
Astemizol
Clorfeniramina
Hidroxizina
Azatadina
Dexclorfeniramina
Loratadina
Bronfeniramina
Difenidramina
Mequitazina
Cetirizina
Dimetidina
Oxatomida
Ciproeptadina
Elastina
Terfenadina
MISCELÂNEA
Azul de Metileno
Enalapril (maleato)
Naftaleno
Ácido Úrico
Fenilbutazona
Niridazol
Alfa- metildona
Fenil-hidrazina
Piridium
Aminopirina
Fenitoína
Prometazina
Azul de Toluidina
Fitomenadiona
Provenesida
Benzol
Hidralazina
Tribenzamina
Captopril
Hidrocloreto de Tolueno
Trinitrotolueno
Cloroguanidina
Levo-Dopa
Vitamina K (hidrossolúvel)
Desferioxamina
Menaftona

Dimercaprol
Mestranol


REFERÊNCIAS:

1. Kaplan, A.; Jack, R.; Opheim, K.; Toivola, B.; Lyon, A. Clinical Chemistry: Interpretation an Techniques. Williams & Wikins, Malvern, 4th ed., 1995.
2. Luzzatto, L.; Mehta, A. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. In: Scriver, C.R.; Beaudet, A.L.; Sly, W.S.; Vale, D. eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, McGraw Hill, New York, 7th ed., 1995.
3. NETO, E. C. ; WEBER, L. ; BRITES, A. Deficiência de Glicose-6- Fosfato-Desidrogenase: Qual a Incidência no Brasil? Laes Haes, ano XX, n.120, p.126-136. 1999.

segunda-feira, 16 de julho de 2012

Deficiência de biotinidase, também conhecida como "deficiência múltipla de carboxilases - início tardio"


Artigo gentilmente cedido pelos Dr. Eurico Camargo Neto e Dra. Fabiana Amorin do CTN Diagnósticos.


CONCEITO: É uma doença causada pela deficiência (parcial ou total) da enzima que libera dos alimentos e de proteínas orgânicas a biotina (ou vitamina H). A biotina é um cofator essencial para a atividade de diversas enzimas com função de carboxilases. 

IDADE DE APARECIMENTO DOS SINTOMAS: Pode variar de 1 semana a 2 anos, com média em geral ao redor dos 5 meses. Já foram, no entanto, descritos pacientes que iniciaram os sintomas ao redor dos 10 anos. 

SINTOMAS CLÍNICOS: Os sintomas clínicos mais comuns são convulsões, hipotonia, ataxia, problemas respiratórios, atrofia óptica, retardo mental, perda auditiva sensorial, alopécia e erupção cutânea. Existe grande variabilidade de manifestação clínica, sendo que as deficiências parciais são de diagnóstico difícil a partir dos sintomas. 

COMPLICAÇÕES: A principal complicação da deficiência de biotinidase não tratada é o retardo mental. Estes pacientes também podem apresentar uma função imunológica anormal, que leva a infecções de repetição. Também já foram descritos pacientes com perda da visão, e outros que evoluíram para paraparesia espástica. 

ETIOLOGIA: A deficiência de biotinidase é um distúrbio herdado de modo autossômico recessivo, causado por mutações no gene que codifica a enzima. 

PATOGÊNESE: A função da biotinidase é liberar dos alimentos e das proteínas endógenas a biotina ligada à proteína ou aos peptídeos. A biotina tem a função de ativar enzimas, ou seja, é uma coenzima com propriedade de transportar grupos carboxílicos (-COOH), importantes nas reações de carboxilação. As enzimas biotina-dependentes recebem o nome genérico de carboxilases. Para se tornarem ativas, necessitam de ligação com a biotina, sendo conhecidas como holocarboxilases. São elas: acetil-CoA carboxilase, piruvato carboxilase, propionil-CoA carboxilase e ß-metilcrotonil-CoA carboxilase. Como cofatores dessas enzimas, a biotina está envolvida nos processos de síntese de ácidos graxos, gliconeogênese, e degradação dos aminoácidos. A deficiência de uma enzima envolvida na síntese das 4 carboxilases (denominada deficiência de holocarboxilase sintetase ou deficiência múltipla de carboxilases) resulta em cetose, acidose láctica, hiperamonemia e hipoglicemia, podendo levar ao coma e à morte se não tratada apropriadamente. 

DIAGNÓSTICO: Os métodos que identificam os afetados pela deficiência de biotinidase são baseados na determinação da atividade da enzima no soro. 

FREQUÊNCIA CTN: 1/8.450 

PREVENÇÃO: O diagnóstico precoce (através da triagem neonatal) e o tratamento adequado evitam o aparecimento dos sintomas. 

DETECÇÃO DE PORTADORES: A detecção de portadores é possível em quase todos os casos, já que estes indivíduos costumam apresentar atividade enzimática em um nível intermediário entre o normal e o de afetados. 

DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL: É possível de ser realizado medindo-se a atividade da enzima, tanto em vilosidades coriônicas como em células cultivadas do líquido amniótico. 

TRATAMENTO: Consiste na administração oral de doses farmacológicas de biotina, na sua forma livre. A dose recomendada varia entre 5 e 20 mg por dia, de acordo com cada caso, em dose diária e por tempo indeterminado.

PROGNÓSTICO: As conseqüências clínicas da deficiência da biotinidase são evitadas e podem mesmo ser revertidas pelo tratamento. Os sintomas neurológicos, assim como a perda auditiva, problemas oftalmológicos e retardo mental não são revertidos totalmente quando o tratamento é instaurado após o aparecimento dos mesmos. Quando seguidas as medidas recomendadas, o tratamento é eficiente, previne as manifestações clínicas da doença e o prognóstico é muito bom. 

OBSERVAÇÕES: Quando a deficiência de biotinidase é suspeitada através da análise dos ácidos orgânicos na urina, é importante fazer o diagnóstico diferencial com a deficiência da holocarboxilase sintetase (situação na qual a biotinidase apresenta atividade normal), cujo tratamento, prognóstico e diagnóstico pré-natal são diversos. 

REFERÊNCIAS:
1. Levy, H. L.; Warner-Rogers, J.; Waisbren, S. E. Cognitive function in early trated biotinidase deficiency: follow-up of children detected by newborn screening. Screening, 4: 125-130, 1995.
2. Wolf, B. Disorders of Biotin Metabolism. In: Scriver, C. R.; Beaudet, A. L.; Sly, W. S.; Vale, D., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases, McGraw Hill, New York, 7th ed., 1995.
3. Wolf, B.; Pomponio, R. J.; Hymes, J.; Pandya, A.; Landa, B.; Melone, P.; Javaheri, R.; Mardach, R.; Morton, S. W.; Meyers, G. A.; Reynolds, T.; Buck, G.; Nance, W. E. Prenatal diagnosis of heterozygosity for biotinidase deficiency by enzymatic and molecular analyses. Prenatal Diagnosis, 18: 117-122, 1998.
4. Wolf, B. Worlwide survey of neonatal screening for biotinidase deficiency. Journal of Inherited Metabolic Diseases, 14:923, 1991.

quinta-feira, 12 de julho de 2012

Hiperplasia adrenal congênita ou Síndrome adreno-genital


 Artigo gentilmente cedido pelos Dr. Eurico Camargo Neto e Dra. Fabiana Amorin do CTN Diagnósticos.

CONCEITO: A hiperplasia adrenal congênita é causada pela deficiência total ou parcial de enzimas envolvidas na síntese de corticóides pela glândula adrenal (ou supra-renal). Diversos distúrbios são conhecidos, sendo mais comum (90%) a deficiência da enzima 21-hidroxilase. 

IDADE DE APARECIMENTO DOS SINTOMAS: As meninas afetadas podem ser detectadas ao nascimento pelo aspecto virilizado da genitália, mas os sintomas relacionados com o desequilíbrio hidroeletrolítico geralmente se manifestam a partir da segunda ou terceira semanas de vida. Não são raras manifestações mais tardias em casos de deficiência parcial da 21-hidroxilase ou de outras enzimas da rota biossintética de mineralocorticóides. 

SINTOMAS CLÍNICOS: A deficiência de 21-hidroxilase pode ser manifestada em formas clássica e não-clássica (com ou sem perda de sal). A forma clássica virilizante é acompanhada de masculinização da genitália externa em meninas (grandes lábios enrugados e por vezes fundidos, clitóris hipertrofiado, área genital pigmentada), podendo ser assintomática em meninos, ao nascimento. A forma clássica é acompanhada de perda de sal, causando desequilíbrio hidroeletrolítico, tanto em meninos quanto em meninas. As formas não-clássica são uma variante atenuada da doença que, em meninas não diagnosticadas e tratadas adequadamente, apresentam hirsutismo, amenorréia e infertilidade.

COMPLICAÇÕES: A exposição continuada ao excesso de esteróides virilizantes pode ocasionar o aumento progressivo do clitóris ou do pênis, aparecimento de pêlos faciais, axilares e pubianos, acne, aumento da massa muscular, aceleração do crescimento e da maturação óssea em relação à idade cronológica, resultando na diminuição da estatura final do paciente. Na forma perdedora de sal, tanto meninos quanto meninas podem apresentar, em função dos baixos níveis de mineralocorticóides, desidratação e desequilíbrio hidroeletrolítico agudo, que podem ser graves a ponto de levar ao óbito se não tratados. 

ETIOLOGIA: A deficiência de 21-hidroxilase é herdada de modo autossômico recessivo, havendo algumas exceções. A base molecular para esta deficiência é a deleção do gene, localizado no cromossomo 6, que codifica a proteína citocromo P-450c21. Geralmente, um mesmo tipo de manifestação clínica é encontrado nas famílias com múltiplos casos da doença. 

PATOGÊNESE: Na forma virilizante simples, a deficiência da 21-hidroxilase interrompe o processo de síntese do cortisol na etapa metabólica de hidroxilação da 17-a-hidroxiprogesterona. A baixa concentração de cortisol serve como um sinal metabólico para uma maior secreção de ACTH, o que estimula a supra-renal a produzir mais hormônios, aumentando os níveis de precursores do cortisol como a 17-a-hidroxipregnenolona e a 17-a-hidroxiprogesterona, os quais são então desviados para a rota de síntese de esteróides com efeito androgênico, provocando virilização. Na forma perdedora de sal, a deficiência da 21-hidroxilase impede também a formação da aldosterona, levando à incapacidade de retenção de sódio, à severa desidratação e ao óbito, se não identificada imediatamente. 

DIAGNÓSTICO: Na deficiência de 21-hidroxilase, o diagnóstico laboratorial baseia-se na elevação dos níveis séricos dos precursores do cortisol, especialmente a 17-a-hidroxiprogesterona, com cortisol diminuído ou mesmo normal. A quantificação de 17-a-hidroxiprogesterona nos primeiros dias de vida é considerada o indicador mais importante para o diagnóstico precoce. A avaliação dos níveis dos eletrólitos (sódio e potássio) é também importante para a identificação da forma perdedora de sal. 

FREQUÊNCIA CTN: 1/7.887

PREVENÇÃO: A freqüência relativamente alta da hiperplasia adrenal congênita e a possibilidade da instituição precoce de um tratamento eficiente justificam a realização da triagem neonatal, a qual pode ser feita através da dosagem de 17-a-hidroxiprogesterona no sangue colhido em papel-filtro.

DETECÇÃO DE PORTADORES: É possível através de técnicas de biologia molecular, identificando-se mutações presentes em indivíduos afetados da mesma família. 

DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL: Pode ser realizado entre a 14a e a 20a semana de gestação, através da dosagem de 17-hidroxiprogesterona no líquido amniótico, desde que os valores de referência tenham sido previamente estabelecidos pelo laboratório, de acordo com a idade gestacional. Exames moleculares realizados em vilo corial permitem o diagnóstico na 10a semana de gestação. 

TRATAMENTO: A suplementação de cortisona bloqueia a liberação de ACTH, diminuindo a síntese de hormônios androgênicos relacionados com a virilização. Medidas cirúrgicas de caráter plástico auxiliam a recompor o aspecto anatômico da genitália nas meninas afetadas. Na forma perdedora de sal, a administração de mineralocorticóides corrige o desequilíbrio hidroeletrolítico, que deve ser, no entanto, continuamente monitorizado. O tratamento deve ser mantido por toda a vida. 

PROGNÓSTICO: Quando o diagnóstico é feito precocemente, o tratamento é instituído de forma correta e adequadamente monitorizado, o prognóstico é muito bom. 

OBSERVAÇÕES: Casais que tiveram um filho do sexo masculino falecido nas primeiras semanas de vida por quadro de desidratação de causa inexplicada devem ser encaradas como de risco de terem uma criança com hiperplasia adrenal congênita em uma nova gestação. 

REFERÊNCIAS:
1. Donohove, P. A.; Parker, K.; Migeon, C. J. Congenital Adrenal Hyperplasia. In: Scriver, C. R.; Beaudet, A. L.; Sly, W. S.; Vale, D., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases, McGraw Hill, New York, 7th ed., 1995.
2. Silva, I. N.; Chagas, A. J.; Cordeiro, J. G. Hiperplasia Congênita da Supra-Renal na Infância. Revisão. Jornal de Pediatria, 65(8): 287-293, 1989.

quarta-feira, 11 de julho de 2012

Galactosemia


 Artigo gentilmente cedido pelos Dr. Eurico Camargo Neto e Dra. Fabiana Amorin do CTN Diagnósticos.

CONCEITO: Deficiência, na maioria dos casos, da enzima galactose-1-fosfato uridiltransferase, ocasionando um acúmulo de galactose e de galactose-1-fosfato no sangue e nos tecidos. A deficiência de qualquer uma das 3 enzimas envolvidas na metabolização da galactose pode causar galactosemia, incluindo: deficiência de galactose 1-fosfato uridiltransferase (GALT), que causa a forma mais comum, também conhecida como "galactosemia clássica", deficiência de galactoquinase (GALK), e deficiência de uridinadifosfato-hexose-4-epimerase (GALE). 

IDADE DE APARECIMENTO DOS SINTOMAS: A galactosemia clássica geralmente se manifesta nos primeiros dias de vida. Os sintomas são inespecíficos, dificultando o diagnóstico clínico e levando freqüentemente à internação hospitalar no período neonatal. 

SINTOMAS CLÍNICOS: Na forma clássica, causada pela deficiência de GALT, observam-se galactosemia e galactosúria, e sintomas clínicos marcados por alterações digestivas (diarréia e/ou vômitos), hepáticas (icterícia), oculares (catarata), acompanhadas de complicações neurológicas, renais, hematológicas e hormonais. 

COMPLICAÇÕES: O quadro da galactsemia clássica é muitas vezes acompanhado por hipotonia, letargia, retardo de desenvolvimento físico e neuropsicomotor. As alterações hepáticas podem ocasionar hepatomegalia, cirrose, disfunção hepatocelular, distúrbios da coagulação, hipertensão porta e ascite. Ainda são observadas alterações renais com proteinúria e aminoacidúria, sepsis por Escherichia coli, aumento da pressão intracraniana, edema cerebral, hemólise e eritroblastose. Em meninas têm sido relatadas complicações tardias, como deficiência ovariana, amenorréia e menopausa precoces, e infertilidade por hipogonadismo hipergonadotrófico. 

ETIOLOGIA: As três deficiências enzimáticas são transmitidas de modo autossômico recessivo. Estudos do gene da GALT com técnicas de biologia molecular demonstraram que a mutação mais comum, presente em 25% dos alelos, é a substituição da glutamina por arginina na posição 188 (Q188R). 

PATOGÊNESE: A deficiência da uridiltransferase é responsável pelo acúmulo de galactose e de seus catabólitos (como o galactitol e a galactose-1-fosfato), tóxicos para o organismo. O acúmulo de galactose-1-fosfato pode inibir as enzimas glicose-6-fosfato desidrogenase, fosfoglicomutase e UDP-glicose pirofosforilase, levando a um quadro de hipoglicemia. O acúmulo de galactitol no cristalino está associado à gênese da catarata. 

DIAGNÓSTICO: O diagnóstico é feito através de triagem neonatal, quantificando-se os níveis de galactose e de galactose-1-fostato no sangue impregnado em papel filtro ou a atividade da galactose-1-fosfato uridiltransferase. A medida da atividade desta enzima, no entanto, pode ser prejudicada pelo calor ou tempo entre obtenção da amostra e sua análise, além de não detectar a doença quando esta é devida à ausência de outras enzimas. Também podem ser realizados exames laboratoriais na urina, para pequisa de açúcares redutores e identificação de galactose. O diagnóstico final é obtido pela medida da atividade da enzima nos tecidos, geralmente avaliada em eritrócitos. 

FREQUÊNCIA CTN: 1/43.890 

PREVENÇÃO: A instituição precoce do tratamento previne a instalação do quadro tóxico agudo, que é muitas vezes fatal. 

DETECÇÃO DE PORTADORES: Pode ser realizado pela dosagem da enzima em eritrócitos, uma vez que os portadores geralmente apresentam atividade enzimática intermediária entre a encontrada em afetados e indivíduos normais. A confirmação definitiva da condição de portador, no entanto, requer testes moleculares específicos. 

DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL: É realizado através da dosagem da enzima em células cultivadas do líquido amniótico ou em sangue fetal. Nos casos em que a mutação já é conhecida devido a antecedentes familiares, o teste pode ser realizado em vilosidades coriônicas.
 
TRATAMENTO: O único tratamento proposto para a deficiência de uridiltransferase é a eliminação da galactose da dieta, fornecida principalmente pelo leite e seus derivados. Em substituição ao leite pode-se usar produtos à base de soja. Mamadeira de carne ou de frango pode ser usada com sucesso, principalmente em recém-nascidos ou lactentes. Para crianças maiores, a dieta pode ser mais variada, respeitando a orientação nutricional de evitar alimentos que contenham galactose. 

PROGNÓSTICO: Se o tratamento for instituído precocemente, o prognóstico é excelente no que se refere a evitar o quadro tóxico agudo. O tratamento não previne, no entanto, as manifestações tardias da doença, que parecem decorrer da produção endógena continuada de galactose. 

REFERÊNCIAS:
1. Kaplan, A.; Jack, R.; Opheim, K.; Toivola, B.; Lyon, A. Clinical Chemistry: Interpretation an Techniques. Williams & Wikins, Malvern, 4th ed. 1995.
2. Pamela, C.C., Richard, A.H. Bioquímica Ilustrada. Artes Médicas, Porto Alegre, 2ª ed, p. 137-139. 1996.
3. Segal, S.; Berry, G. T. Disorders of Galactose Metabolism. In: Scriver, C. R.; Beaudet, A .L.; Sly, W .S.; Vale, D. eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, McGraw Hill, New York, 7th ed., 1995.

segunda-feira, 9 de julho de 2012

Fenilcetonúria Clássica (PKU)


Artigo gentilmente cedido pelos Dr. Eurico Camargo Neto e Dra. Fabiana Amorin do CTN Diagnósticos.

CONCEITO: Doença genética causada por um erro inato do metabolismo dos aminoácidos, levando ao acúmulo de fenilalanina nos tecidos. 

IDADE DO APARECIMENTO DOS SINTOMAS: A criança com PKU, em geral, se desenvolve como um bebê normal até os 6 a 8 meses de idade, quando uma demora na aquisição de novas habilidades psicomotoras ou a perda de habilidades anteriormente adquiridas podem ser observadas. 

SINTOMAS CLÍNICOS: O sinal inicial pode ser uma crise convulsiva e um sintoma comum é o eczema de pele e um odor típico na urina. Freqüentemente a criança com PKU tem a pele e os cabelos mais claros que seus irmãos normais, pela inibição que o excesso de fenilalanina causa sobre a síntese de melanina. Os pacientes com fenilcetonúria clássica, além de apresentarem retardo do desenvolvimento neuropsicomotor, costumam ser hiperativos, às vezes agressivos, podendo apresentar alterações no eletroencefalograma e microcefalia. 

PATOGÊNESE: A fenilcetonúria é causada pela deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase (PAH), que catalisa a conversão de fenilalanina em tirosina. Não podendo seguir o caminho natural (conversão em tirosina), a fenilalanina se acumula nos tecidos e dá origem a alguns derivados, entre eles, o ácido fenilpirúvico, que aparece em grandes quantidades na urina. Os sintomas neurológicos da PKU parecem decorrer do excesso de fenilalanina no sistema nervoso central, uma vez que ela compete em maior quantidade com outros aminoácidos pelo transporte para dentro da célula nervosa, causando desbalanço na concentração intracelular de aminoácidos e afetando a síntese de neurotransmissores e de mielina. 

ETIOLOGIA: É uma doença autossômica recessiva, causada por uma mutação no gene que codifica a enzima fenilalanina hidroxilase. A deficiência da atividade dessa enzima causa hiperfenilalaninemia, prejudicando o metabolismo da tirosina e do triptofânio e afetando a formação de catecolaminas, melanina e serotonina em pacientes com PKU não tratados. 

DIAGNÓSTICO: Inicialmente, a triagem neonatal para fenilcetonúria era feita somente através do Teste de Guthrie, um procedimento microbiológico que permite a análise semi-quantitativa da fenilalanina numa gota de sangue coletada em um papel filtro especial. Atualmente, este teste vem sendo substituído pela dosagem quantitativa de fenilalanina por métodos enzimático-colorimétricos, fluorimétricos, espectrometria de massa e pela cromatografia de aminoácidos em camada delgada (embora não seja quantitativo, este procedimento é de simples aplicação e fornece informações sobre o conjunto dos aminoácidos, permitindo o diagnóstico de outras aminoacidopatias). Para que estes testes possam ser confiáveis, é necessário que o recém-nascido tenha nascido a termo, tenha pelo menos 48 horas de vida e tenha recebido alimentação proteica (leite materno). Caso contrário, há risco de um resultado falso-negativo. O momento ideal para colheita da amostra é de 3 a 7 dias de vida. Após um teste de triagem alterado o paciente deve ser submetido a testes complementares, como a dosagem de fenilalanina e tirosina no soro. Recém-nascidos prematuros ou de baixo peso podem apresentar resultados falsos-positivos ou falsos-negativos.

FREQUÊNCIA CTN: 1/13.664 

PREVENÇÃO: O diagnóstico e o tratamento feitos precocemente evitam o aparecimento dos sintomas da doença. 

DETECÇÃO DE PORTADORES: Os pacientes heterozigotos para PKU podem ser detectados através de métodos bioquímicos, procedendo-se a dosagem de fenilalanina e tirosina plasmática. Porém, este método não é completamente elucidativo em todos os casos, o que só é possível através da análise molecular. Ainda assim, o grande número de mutações já encontradas torna esta análise muito trabalhosa.

DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL: Técnicas de biologia molecular permitem a identificação precoce (ao redor da décima semana de gestação) de um feto com PKU. 

TRATAMENTO: A PKU foi a primeira doença genética tratada por meios nutricionais. A fenilalanina é um aminoácido essencial (não sintetizado no organismo) e sua fonte é a alimentação ou o catabolismo protéico. O tratamento baseia-se em uma dieta especial, pobre em fenilalanina, e deve ser iniciado tão logo o diagnóstico seja confirmado. Como a fenilalanina está presente em todas as proteínas, a dieta exige que os alimentos proteicos (carne, ovos, leite, etc.) sejam substituídos por uma mistura de aminoácidos com pouca ou nenhuma fenilalanina. Existem diversos produtos desse tipo no mercado, sendo mais conhecidos o Lofenalac (Mead Johnson), o ASP (Nestlé) e o PKU (Milupa). A dieta deve ser bem calculada para suprir não só a quantidade de proteína e as calorias necessárias ao desenvolvimento da criança, como também para assegurar níveis mínimos de fenilalanina na circulação. O controle do tratamento se faz através de dosagens periódicas dos níveis de fenilalanina no soro. O objetivo é manter esses níveis próximos do limite superior da normalidade e sempre abaixo de 10,0 mg/dL. Embora o tratamento deva ser feito indefinidamente, após a adolescência o mesmo pode ser um pouco menos restrito. Atualmente, muitos estudos têm demonstrado a necessidade de um controle mais rigoroso da dieta em mulheres com PKU e em idade reprodutiva, uma vez que altos níveis de fenilalanina em gestantes podem prejudicar o desenvolvimento fetal.

OBSERVAÇÕES:
PKU atípica ou PKU por Deficiência de BH4: Casos de PKU resistentes ao tratamento foram descritos inicialmente como PKU maligna ou atípica. O estudo destes casos permitiu desvendar a participação do cofator tetrahidrobiopterina (BH4) no processo de hidroxilação da fenilalanina. Pacientes com esta condição têm atividade normal da enzima fenilalanina hidroxilase, a qual não funciona adequadamente por um defeito na síntese ou na regeneração endógena de BH4. O tratamento se baseia na administração oral de BH4 e de precursores de neurotransmissores, como dopamina e serotonina.
Hiperfenilalaninemia Transitória: Ocorre devido a um retardo na maturação da fenilalanina hidroxilase ou ainda devido a uma desordem transitória no metabolismo da biopterina. Os níveis de fenilalanina podem ser inicialmente semelhantes aos da PKU clássica, mas voltam ao normal até os 6 meses de idade. Esta situação, na maioria dos casos, não requer tratamento.
PKU Materna: Mulheres com PKU tratadas se desenvolvem como adultas normais mas podem ter filhos com problemas (microcefalia, malformações cardíacas, retardo de crescimento, retardo mental) decorrentes da ação teratogênica de níveis moderadamente aumentados de fenilalanina na sua circulação. O problema pode ser prevenido através de uma dieta muito restrita em fenilalanina, introduzida pelo menos 3 meses antes da gravidez e mantida ao longo de toda a gestação.

REFERÊNCIAS:
1. Eisensmith, R. C.; Woo, S. L. C. Phenylketonuria. In: CONNEALLY, P. M. (ed). Molecular basis of neurology. Blackwell Scientific Publications, 181-198. 1993.
2. Scriver, C. R.; Kaufman, S.; Eisensmith, R. C.; Woo, S. L. C. The hyperphenylalanimias. In: Scriver, C. R.; Beaudet, A. L.; Sly, W. S.; Vale, D. eds. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. McGraw Hill, New York, 7thed., 1995.
3. Seashore, M.R. Neonatal Screening for Inborn Errors of Metabolism. Update, Seminars in Perinatology, 14(6): 431-438. 1990.

terça-feira, 3 de julho de 2012

Fibrose Cística ou Mucoviscidose


Dr. Paulo Jose Cauduro Marostica

É a doença genética autossômica recessiva mais comum na raça branca. É causada pela presença de mutações em um gene situado no braço longo do cromossoma 7, que codifica um polipeptídeo que funciona como um canal de cloro nas membranas dos órgãos epiteliais (regulador da condutância transmembrana da FC ou RTFC). Mais de mil e quinhentas mutações foram descritas no gene da FC, porem a mais frequente dela ocasiona a deleção de um aminoácido fenilalamina na posição 508 da proteína RTFC.
Essa doença caracteriza-se por defeito no transporte de eletrólitos através de membranas celulares epiteliais do organismo muito espessas e viscosa, que causam obstrução no nível de ductos e canalículos glandulares.
A incidência estimada de doentes e’ de 1:2000 a 1:25000 recém-nascidos vivos na população caucasiana.
Acomete também outras raças, mas com incidências inferiores.
O defeito básico acomete células de vários órgãos epiteliais, nem todos os indivíduos expressam comportamento clinico semelhante. As manifestações clínicas podem ser muito variáveis e ocorrer precocemente ao nascer, em idades mais avançadas e ate’ na vida adulta. O acometimento do trato respiratório associa-se com maior morbidade e é a causa de morte em mais 90% dos pacientes.
Manifestações Clínicas:

Idade     0-2 anos: Íleo Meconial
Icterícia Neonatal Prolongada
Hiponatremia / Anemia
Déficit do ganho pondero-estatural
Esteatorreia
Prolapso Retal
Edema / Hipoproteinemia
Pneumonia / Bronquite / Bronquiolite

2-12 anos: Infecções Respiratórias recorrentes /Asma
Baqueteamento Digital
Pólipos Nasais e sinusites
Esteatorreias
Obstrução Intestinal crônica

13 anos ou mais: Azospermia
Sinusite Crônica
Pancreatite Crônica ou aguda
Cirrose biliar focal
Diabete Melitus
Hipertensão Porta
Colestase / Litíase biliar
O acometimento do aparelho pulmonar é progressivo. Os pulmões são praticamente normais intra-utero e nos primeiros meses de vida. As bronquiectasias se desenvolvem a partir do 2º ano.
A manifestação respiratória mais comum e’ a tosse crônica persistente, que pode ocorrer desde as primeiras semanas de vida e piora nas exacerbações infecciosas.
Na FC, ocorre uma interação significativa entre processos inflamatórios e infecção pulmonar por um numero relativamente restrito de germes: Stapholococcus Aureus,Haemophilus Influenza não tipável e Pseudômonas Aeruginosa são os patógenos mais frequentes.
Aradiografia de tórax apresenta apenas hiperinsuflação nos casos iniciais, acompanhado ou não de atelectasias, evoluindo com espessamento brônquico e finalmente bronquiectasias que costumam ser mais evidentes nos lobos superiores.
A doença pulmonar pode evoluir para a cor pulmonale. As complicações incluem hemoptise, pneumotórax, impactações mucoides brônquicas, atelectasias, enfisema progressiva e osteopatia hipertrófica.
As manifestações digestivas são, na sua maioria, secundarias a insuficiência pancreática (IP) que determina má digestão e má absorção. Causa também esteatorreia crônica e, finalmente desnutrição calórico-proteica. A IP está presente em cerca de 75% dos fibrocisticos ao nascimento, em 80-85% até final do primeiro ano, e em 90% na idade adulta.
A primeira manifestação da IP na FC é o íleo meconial que aparece em 15-20 % dos pacientes. A maioria dos diagnósticos é secundaria a FC.
A Diabete melitus é mais frequente na segunda década de vida e esta prevalência aumenta com a idade.
Os critérios diagnósticos são a presença de características clinicas típicas ou irmão com FC ou teste de triagem neonatal positivo associado a dosagem de eletrólitos no suor alterada (cloreto maior que 60 mEq/L) ou presença de 2 mutações para FC ou teste de diferença de potencial nasal anormal.

Tratamento:
Devido ao seu caráter multissistêmico e crônico, o tratamento deve ser realizado em centros médicos de referencia, com equipe multidisciplinar. Deve ser iniciado o mais precocemente possível e ser individualizado, levando em conta a gravidade e os órgãos acometidos.
O uso dos antibióticos a partir da primeira identificação tem sido indicada na maioria dos serviços, tanto no tratamento dos Staphilo aureus quanto de Pseudômonas. A erradicação deste ultima germ, nessa fase, adia o surgimento de colonização crônica por cepas mucóides e pode ser realizado com o uso de quinolonas orais e antibióticos inalatórios. Essa conduta está associada a melhores desfechos do quadro pulmonar. Os pacientes cronicamente colonizados por Pseudômonas devem receber antimicrobianos inalatórios contínuos para a supressão da mesma (Tobramicina ou Colistin).
Outros medicamentos indicados são os mucoliticos como a alfa dornase e a solução salina hipertônica a7%, associados a fisioterapia respiratória, que deve ser feita diariamente.
Outro ponto fundamental no manejo dos pacientes com FC e’ a abordagem nutricional e reposição de enzimas pancreáticas. Os principais objetivos da terapia nutricional são diagnosticar precocemente e tratar os déficits nutricionais, prevenir a progressão da doença e manter uma nutrição e crescimento adequado. Em função da má absorção intestinal e do alto gasto calórico, a dieta deve ser hipercalórica.

Prognóstico:
O prognostico destes pacientes nos últimos decênios tem melhorado enormemente. Vários fatores têm contribuído para esta melhora da sobrevida e da qualidade de vida, entre eles podemos citar: o manejo multidisciplinar em centros especializados, o aprimoramento das técnicas de clearance das vias aéreas, o uso judicioso, ma apropriado de antibióticos, o diagnostico precoce (teste do pezinho) e o manejo nutricional mais intenso.
A sobrevida mediana dos pacientes em centros de países desenvolvidos está por volta dos 38 anos.